Empédocles reunió en su filosofía de forma simultánea la mentalidad mecanicista y materialista, lo que le une a Leucipo y Demócrito, junto con la aceptación de seres espirituales así como la existencia de un alma que sigue un ciclo de reencarnaciones, clara influencia del orfismo y del pitagorismo.

La primera tendencia, la mentalidad mecanicista, se plasma en su explicación sobre la constitución del mundo. Empédocles, como los primeros milesios, busca el arjé, pero afirma que la sustancia fundamental no es una, sino cuatro, los cuatro elementos tradicionales (agua, aire, tierra y fuego). Estas cuatro sustancias son inmutables y conservan cada una de las características que Parménides le atribuía al Ser. Ahora bien, los cuatro elementos que conforman el mundo están en continua mezcla y combinación entre sí. De esta manera Empédocles pretendía conjugar las teorías de Parménides y de Heráclito y dar razón de la existencia en el mundo de, a la vez, cosas que cambian y cosas que permanecen estables (problema al que se enfrentarán de nuevo no sólo Leucipo y Demócrito, sino también Platón y Aristóteles).

La combinación de los elementos de Empédocles se realiza merced a la lucha de dos fuerzas contrarias: el amor y el odio. Todavía aquí se nos ofrece una explicación mecanicista del mundo. El amor tiende a unir a todos los elementos entre sí, mientras que el odio tiende a separarlos. Ninguna de estas dos fuerzas, no obstante, predomina de forma absoluta, porque si el amor se impusiese, el resultado sería la unión de todos los elementos en la esfera de la que nos hablaba Parménides, mientras que si el odio fuese predominante el resultado final sería el caos fruto de la total disgregación de elementos. Por el contrario, la tensión y cambiante equilibrio entre una y otra fuerza da lugar al mundo tal y como lo conocemos. Esta lucha de opuestos, afirma Empédocles, sigue unos ciclos regulares que se repiten eternamente: en un principio, por la acción del amor, todo estaba unido de forma compacta, pero poco a poco, por la intervención del odio, los elementos se fueron separando. Cuando todo estuvo disgregado, el amor comienza a ejercer su poder en sentido contrario volviendo a la situación original.

Además de esta descripción del mundo, Empédocles elaboró una teoría del conocimiento, afirmando que "se conoce lo semejante por lo semejante", y que todas las cosas exhalan efluvios por sus poros que son los que permiten su conocimiento por contacto con lo sentidos, llegando dichos flujos o efluvios hasta el corazón, sede del pensamiento.

La influencia órfica y pitagórica, que hace de Empédocles una figura próxima al misticismo, hemos visto que se muestra en su afirmación de la existencia de un ciclo de reencarnaciones del alma, ciclo iniciado tras la caída originaria de la morada de los dioses donde habitaba y a la que puede volver tras un proceso de purificación.

Empédocles también se dedicó a la medicina y a la física, afirmando que el sol es una gran masa de fuego mayor que la luna. Todo ello es relatado, una vez más, por Diógenes Laercio, así como las diversas narraciones sobre la muerte de Empédocles, entre ellas la conocida versión de que ésta tuvo lugar cuando el filósofo se arrojó voluntariamente al cráter del volcán Etna.